现在治疗新冠，只有3个药物： 地塞米松，人民希望（Remdesivir)，和病人恢复期血浆（Convalescent plasma)。 治疗惯例： 如果病人氧饱和度正常，对症治疗。如果病人已经住院，往往观察一两天就出院。如果氧饱和度低，需要吸氧，上地塞米松和Remdesivir。 同时根据医院规定，找传染会诊。传染会诊，往往都上恢复期血浆。

但是这几个药或者疗法，究竟有多少证据支持？ 证据是否充分？美国传染病协会（Infection disease society of America IDSA），对新冠实验失败及成功的各个药物，有全面而简单的总结，有用药指南/推荐。IDSA的总结，不仅叙述实验结果，而且评价研究质量。

山寨一下 IDSA 的总结。

病情严重程度定义：
Critical illness （危重病人），病人上了呼吸机或者体外循环。
Severe illness （严重病人），呼吸空气时氧分压低于94%，需要额外提供氧气。
Non-severe illness （轻病人），呼吸空气时氧分压高于94%，不需要额外提供氧气。

判断研究质量指标：
Risk of bias （主观误差/偏见危险），严重或不严重。
Inconsistency （结果不一致），研究发现差别太大而且无法解释。
Indirectness （间接性），是否适用于研究的问题，能否推广。
Imprecision （不精确），对效果的估计是否可信。

Certainty (确定性）：
高度， 真实效果与研究估计效果接近。
中度，真实效果与研究估计效果可能接近，也可能存在巨大差异。
低度，真实效果与研究估计效果可能有很大不同。
很低度，真实效果与研究估计效果可能有非常大的不同。

皮质激素

治疗新冠现在都用地塞米松，因为皮质激素的研究，几乎都用地塞米松。 IDSA 的标题是皮质激素，而不是地塞米松。目的显而易见，只要是皮质激素都可以，不仅仅是地塞米松。IDSA 还提到， 地塞米松6 mg, = methylprednisone 32 mg = prednisone 40 mg。

推荐：
住院危重病人，用地塞米松。
住院严重病人，用地塞米松。
住院非严重病人，不用地塞米松。
换句话说，只要吸氧，或者更严重，都上地塞米松。

证据：

危重病人28天死亡率（表 4），有7个随机临床实验，病人加起来1800 左右。其中用地塞米松的病人749，对照1095, 都是危重病人。地塞米松组，28天死亡率是37.4%，对照是44.3%。 研究质量： 偏见不严重，确定性高。
危重病人28天出院率（表 4），1个随机临床实验。地塞米松组64.6%（1360/2104），对照61.1% （2639/4321）。研究质量： 偏见不严重，确定性中度。

严重病人（定义见上）28 天死亡率，只有一个随机临床实验 (表5)。地塞米松组21.6%（454/2104），对照24.6%（1065/4321）。研究质量： 偏见不严重，确定性中度。
严重病人28天出院率(表5)， 地塞米松组64.6%（1360/2104），对照61.1% （2639/4321）。研究质量： 偏见不严重，确定性中度。

危重病人28天和严重病人28天出院率， 都是用的同一个研究（The RECOVERY trial）。这是初步报告（Preliminary Report）, 无法查到细节包括病人情况。 IDSA 搞混了。

轻病人 28天死亡率（表6）, 一个随机临床试验。地塞米松组17% (85/501)，对照13.2%( 137/1034)。对新冠轻病人，地塞米松（或者皮质激素）有害无益。

越重的病人，地塞米松效果越好。原因是什么？ 我认为这正好说明，新冠病人重症或者死亡，往往是因为细胞因子风暴。皮质激素全面抑制风暴，所以效果好。以前侃细胞因子风暴的时候，我曾经说过，皮质激素是最好的选择。

支持地塞米松（皮质激素）的证据足够。我用皮质激素没有什么犹豫。

人民希望（Remdesivir)

Remdesivir 争议较大：

• IDSA 的推荐和对地塞米松一样，只要上氧气，或更严重，都上Remdesivir。
• Uptodate 的推荐一样。
• FDA 5 月1日给与Remdesivir 紧急使用授权（Emergency Use Authorization EUA）。使用指征与IDSA 一样。
• FDA 10月22日批准Remdesivir。 批准书关于指征（Indication）一栏, 只提到年龄限制（12岁以上），没有说什么严重程度的病人可以使用。我假设使用指征和EUA指征一样。
• CDC 把指南链接到NIH。NIH 的推荐NIH 的推荐：如果病人只是需要氧气，则上Remdesivir。其它病人，包括轻症及危重病人（高流量氧气，呼吸机，ECMO）不推荐Remdesivir。
• WHO 认为 Remdesivir 作用很小或者没有作用。

众说纷纭，证据在哪里？

IDSA 列出的证据：

轻症病人（表9）有一个随机临床实验。 Remdesivir 组死亡率0% （0/191）, 对照2%（4/200）。但是统计没有显著性， Remdesivir 无效。无效大概是因为这种病人，死亡率本身就很低。11天临床改善，Remdesir 组70.2% (134/191)， 对照60.5% (121/200)。研究质量差，主观偏见危险非常大，确定性很低。

根据IDSA的介绍（表10），严重病人和危重病人，14天死亡率，只有一个随机临床实验。Remdesir 组5.9%（32/538），对照10.4%（54/521）。研究质量，偏见不严重，可信度低。或者说，研究质量中等或以上。

所引用的这个实验，可以说是Remdesivir 被批准的唯一根据，多说几句。
仔细阅读这篇文章，实验包括了轻病人，重病人（仅仅需要氧气）和危重病人（需要高流量氧气, 或者BiPAP, 或者呼吸机，或者ECMO）。 Remdesivir 只是对需要氧气的病人有效（见下表），对其它病人无效。IDSA 的介绍，完全没有提这些亚组结果的不同。文章本身的结论和讨论，也几乎没有涉及这些亚组结果的区别。

分析作用机理，可以解释这个结果。Remdesivir 杀病毒。轻症杀不杀病毒都没关系，病人自己就把病毒杀死了。重症，病毒已经导致严重破坏，或者细胞因子风暴，再杀病毒已经太晚。只有稍微重一点的病人，需要一点氧气的病人。症状大概是病毒直接引起，因此Remdesivir有效。

不过，如果Remdesivir真的能够杀病毒，那是不是有病无病都吃几天，或者怀疑感染马上就吃几天。这样，既可以防止恶化，也可以防止传染。不是疫苗，权当疫苗。没有看到这方面的研究，有没有人想到这个研究？

另一个临床研究（表10），28天死亡率，人民希望13.9%（22/158）， 对照12.8%（10/78）。没有差别。如果14天降低死亡率，28天死亡率没有区别，这个药还有什么用？
这个研究是老中作的，实验提前终止。 IDSA 认为，病例不够，可能无法检查出效果。此外， 28天临床改善率，人民希望65.2%（103/158），对照57.7% （45/78）。这个实验和 IDSA 认为病例不够的实验，是同一个实验。 但是IDSA 在介绍时，没有提病例不够的问题。

研究质量，老中的实验和老美的实验同一档次。 研究偏见严重，结论确定性低。

还有一个随机临床实验 （表 11）, 比较用药时间长短的差别。 用药5天， 死亡率 8.0% （16/200）；用药10天10.7（21/197）。这个研究的设计（比较用药时间长短，而不是和对照比较）和结果都难以理解。为什么用药时间10天死亡率高于5天，Remdesivir 副作用太强，导致死亡率增加？ 不管能不能理解，现在标准治疗，Remdesivir 用药5天。

WHO 的研究（（SOLIDARITY）, 随机临床实验，研究4个药物，涉及30个国家，405个医院，总共11266 病人，其中Remdesivir 2750 病人。死亡率， Remdesivir 组10.97%（ 301/2743）， 对照11.18%（ 303/2708）。 WHO 结论： Remdesivir 效果很小，或者无效。

4个随机临床实验，只有3个够格，2个证明Remdesivir 无效，1个证明Remdesivir 仅仅对需要氧气的新冠病人有效，对其它新冠病人无效。 这个实验成为美国医院常规使用Remdesivir 的根据，IDSA和Uptodate 推荐用于所有重症重危病人的根据，FDA 紧急授权和全面批准的根据。

恢复期血浆

15-60天死亡率（表8），病人近200。血浆组死亡率是 14.7% （14/95），对照是24.5%（23/94）。 这个总结有2个随机临床实验。 其中1个实验， 共86个病人，60天死亡率没有差别。 另1个实验，28 天死亡率，血浆组15.7% （8/51）， 对照组24%（12/50）。此外，这个实验发现血浆对重危病人无效。

IDSA 把两个结果揉在一起。 结论一样，结论是无法证明血浆有没有效，有没有害。

另外有1个观察研究（表8）。7天死亡率，血浆组8.9%（56/515），非血浆组13.7（77/561）。 30天死亡率，血浆组22.3%（115/515），非血浆组29.6%（166/561）。研究质量，偏见高，确定性中度。

IDSA 的结论是: 恢复期血浆没有足够的证据证明有效或者无效。 需要更多研究。推荐是给参与实验的病人使用, 而不是每个病人, 或者每个需要氧气及更严重者使用。 Uptodate 不推荐常规使用。

8月23日，  FDA 给恢复期血浆紧急使用授权。

川普用了Remdesivir、 地塞米松和重组抗体，没用恢复期血浆。血浆就是提供抗体，但是每个病人的抗体浓度并不相同。 理论上说，抗体应该更有效。

在我看来，现在常规使用的3个药物，只有地塞米松有足够的证据。

看了看我以前写的细胞因子风暴文章。其中与上面药物或者治疗的有关段落。

皮质激素：

皮质激素则具有全方位抗炎抗风暴作用。而细胞因子风暴，本身就是全面出击。

我认为这些药物，没有一个能取代皮质激素。原因很简单。皮质激素是全面抑制风暴，而上述药物只是阻断一两个环节。阻断一两个因子，风暴完全可以绕过这些环节。

血浆治疗。病人血浆有没有用？ 如果真的产生足够的抗体，大概有用。 但是要在感染之初使用。到后来风暴已经发生，大概没有什么用，说不定因为抗原抗体反应，反而加重风暴。 但是感染之初，症状往往轻，不知道病人会自己恢复，还是会发展为风暴。因此不知道该不该用。如果能够预测，早期用于会发生风暴的病人，也许可以避免这些病人病情加重、死亡。 可惜，现在没有什么方法，可以在病人一到医院，就能预测他/她是否会发生风暴。

CDC 最初指南是不用皮质激素。 当时医院里医生讨论这个问题。 我说： 皮质激素全面抑制细胞因子风暴，理论上说，应该有效。
医院的CEO好像有点不高兴,说，理论上不管，医院规定不能用，就不能用。
我说： 这只是理论探讨。具体治疗，自然按照医院指南，或者CDC 指南。

回头看，我大概比张召忠少将，预测准确率要稍微高一点。

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