上个月新英格兰医学杂志发表了几篇文章，报道阿司匹林对于正常人，不但没有预防心血管、脑血管疾病的作用，而且增加出血率。读了以后没太注意。医学领域，翻来覆去是常态。几天前一个校友转来一篇文章：走下神坛的阿司匹林：一个长达40年的错误。阿司匹林似乎突然之间一无是处。社交网络，不管是美国还是中国，哗众取宠的标题，惊风活扯的文字，总是更抓眼球。今天也来侃侃阿司匹林。

阿司匹林主要用于心血管脑血管疾病，特别是冠心病的预防。

疾病的预防分原发性预防（Primary prevention) 和继发性预防（Secondary Prevention)。原发性预防（Primary prevention), 是没有疾病时采取措施预防。继发性预防（Secondary Prevention) 是有了病后服药，预防再次发病，或至少减少再次发病的机率和严重程度。

阿司匹林用于冠心病继发性预防（Secondary Prevention)，大概没有什么争议。心肌梗塞以后，常规服用阿司匹林加氯吡格雷（Clopidogrel）一年，以后终生服用阿司匹林。继发性预防缺血性中风，可以单独服用阿司匹林，或者氯吡格雷（Clopidogrel), 或者 Aggrenox (阿司匹林和潘生丁合剂)。阿司匹林比其它两个药物，效果差一点。

新英格兰医学杂志（NEJM）9月份在网络发表的几篇文章，是关于阿司匹林原发性预防的效果。

先简单谈谈阿司匹林的历史。阿司匹林几个最老的西药之一，洋地黄也算一个。阿司匹林的前身是水杨酸，白柳树皮中的成分，已经用了几千年，治疗发烧和疼痛。

1897 年，德国化学家 Felix Hoffmann 合成乙酰水杨酸。1899 年， 制药公司 Bayer 申请专利，命名阿司匹林，开始在全世界销售。治疗多种疾病或症状：疼痛、发烧、头痛和关节炎。

群友 1：请教一个问题，房颤患者，心房里有血栓，吃阿司匹林有效吗？
清医：没什么效。应该服用华法林，或新的抗凝药。
群友 1：好像给用的 Xarelto。谢谢你。

现在阿司匹林几乎只用于冠心病，中风的预防。冠心病心肌梗塞，缺血性中风，是血栓栓塞形成。血小板在血栓栓塞形成的过程中，起触发作用。血小板中环氧化酶使花生四烯酸转变为血栓素 A2（Thromboxane A2 ）。后者引发连锁反应，血小板聚集，然后触发凝血反应。阿司匹林抑制血小板的环氧化酶，从而抑制血小板聚集。因为这个机制，同时也增加出血倾向。

NEJM 的几篇文章，发现阿司匹林作为原发性预防，弊大于利。

几篇文章都出自同一组作者。同一群研究人群，70岁以上（黑人西裔 65 岁或以上），无心血管疾病/痴呆/功能障碍。总共研究人数近两万人，分为阿司匹林组和对照组，跟踪5年（2010-2014）。

第一篇Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly，研究是否对心血管疾病有利。用阿司匹林，每年心血管疾病发病率是10.7/1000，安慰剂是11.3%，没有差别。细分：严重心血管疾病，致死心血管疾病，心衰住院，心肌梗塞，中风，发病率都没有区别。

不良反应出血：
严重出血：阿司匹林 每年8.6/1000, 安慰剂 6.2%。
颅内出血：阿司匹林 每年2.5/1000， 安慰剂 1.7/1000。发生率增加50%。增加50%，说起来很高。但是由于本身发病率低，实际增加的颅内出血并不那么高。每年每千人增加0.8人，不到1人。
上消化道出血：阿司匹林，每年2.1/1000， 安慰剂 1.1/1000 。
致死性出血： 阿司匹林每年0.7/1000， 安慰剂0.6/1000，没有差别。
致死性出血性休克： 阿司匹林和安慰剂都是每年0.3/1000，没有差别。

我关心的是导致死亡的出血，阿司匹林不增高这类出血。颅内出血后果严重，即使不死。这类出血每年每千人增加0.8个人，算不了什么。在我看来，这个研究表明，对于上述人群，阿司匹林不降低心血管疾病发病率，但是并没有什么大幅度增加出血率。不过，即使不增加不良反应，如果不能预防疾病，服它干什么？

群友 1：喝红酒有邦助吗？
清医： NO。
群友 1：酒+阿司匹林副作用更高吗？
清医：更高。因为喝醉了脑壳撞到石头上。

第二篇Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly 研究阿司匹林对于没有疾病的生存时间，有没有影响。结果可想而知，阿司匹林对于死亡率，痴呆，以及功能丧失，没有作用。这个研究没事找事。

第三篇Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly研究阿司匹林对各种疾病引起的死亡率的影响。对于心血管疾病，出血，其它疾病引起的死亡率，都没有影响。但是增加癌症死亡率。服阿司匹林，5年癌症死亡率是3.1%，对照是2.3%。

5年癌症死亡率增加31%。但是绝对数字，每100人，每5年因为癌症多死0.8个人，不算高。虽然如此，癌症死亡率增高让我诧异。因为我的印象是，阿司匹林至少可以稍微降低一点癌症死亡率。

群友 2：确认是阿司匹林的原因？
清医： 仅仅就这个研究而言，可以这么说。这是随机对照试验，排除其它因素。

以前USPSTF (美国预防服务小组）的结论是：阿司匹林对于癌症，没有预防作用，但没有说阿司匹林使癌症死亡率升高。其它综述文章，报告阿司匹林可以降低癌症死亡率。瑞典英国的研究，服用20年，可以降低结肠癌死亡率24%。服用时间越长，降低癌症的可能性就越大。就阿司匹林对癌症的作用而言，NEJM一篇文章，不足以否定以前的研究。我认为，阿司匹林对于癌症没有什么作用，不管是正是负。

群友 3：柳叶刀之前有研究显示降低一些癌症发病率。
群友 4: 这个假设：阿司匹林对癌症有预防作用，是怎么提出来的？
清医： 不知道。一般是流行病学发现一点苗头，然后再研究。

同样，NEJM 这些文章，发现阿司匹林对于心血管疾病没有预防作用。但是，以前的研究，结论是阿司匹林对于心血管疾病有预防作用。

美国预防服务小组（USPSTF）有一篇综述Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. 我以前说过，USPSTF是美国最保守的医学组织。不少筛查、检查、治疗，其它协会说有用，USPSTF 说没用。美国政府，往往根据USPSTF的指南，制定政策。哪些筛查出钱，哪些不出钱。我比较相信USPSTF。 如果USPSTF 说有用，我一般认为有用。

USPSTF 首先由两名研究人员分别筛查2008-2015间发表的3396篇摘要和65篇研究全文，从中选出符合标准的11篇文章。 结论是：原发性预防，阿司匹林降低非致命性中风，非致命性心肌梗塞发病率降低15%左右。对于心血管疾病死亡率，以及所有其它疾病死亡率，有降低的趋势，但是差别无显著性。

群友5：老人是否需要长期吃阿司匹林，预防中风。
清医：没有心血管脑血管疾病，不用。

USPSTF 的结论，和上面NEJM 的结果不同。你信哪一个？USPSTF 的结论，来自多个研究的综合。NEJM的结论，来自一个研究。我还是信USPSTF的结论。

但是反过来说：阿司匹林即使有点作用，但作用很小。此外，USPSTF的研究人群，与NEJM的研究人群比较，疾病或者危险性似乎更高一点。不能拿USPSTF的结论，完全否定NEJM的结论。

阿司匹林也是泛滥成灾。我看的病人，因为大部分是老年人，有各种疾病。几乎每个人都在服用阿司匹林。其中有的病人，并没有冠心病，中风。这种病人，大概还是不用为好。

群友 6：所以，假如曾经有心梗，脑梗，心绞痛，血栓闭塞性等的发生，又没有出血倾向，凝血功能正常的活，小剂量的阿斯匹林对这类病人，目前证据仍然支持好处多于坏处。无心脑血管疾病，或有岀血倾向的，则不宜服阿斯匹林。
清医：如果曾经有心梗，脑梗，心绞痛，血栓闭塞性，这叫Secondary prevention。上面所说的研究没有涉及。这种病人服用阿司匹林，是惯例，是今天的标准作法。如上所述，这是继发性预防。

上述3篇文章,结论是阿司匹林对于正常老年人没有用, 那么对没有心血管疾病的糖尿病人呢? 传统是糖尿病就等于心血管疾病。这一篇Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus 试图回答这个问题。

15，480 病人随机分为两组。一组阿司匹林，一组对照，跟踪7.4年。结果：
严重心血管病变：阿司匹林组 8.5%，对照组9.6%。
严重出血：阿司匹林组4.1%，对照组 3.2%。
颅内出血：阿司匹林组 0.7%，对照组 0.6%， 没有差别。
作者认为弊远远大于利。我不是那么肯定，不知道这种病人服还是不服阿司匹林。

回头谈上面所说，一个校友转来的文章：走下神坛的阿司匹林：一个长达40年的错误。

哗众取宠的标题，哗众取宠的文字。文章把阿司匹林贬低一无是处。阿司匹林从来就没有在什么神坛上面，不存在走下神坛。文章引用了很多文献。但是这些文献都没有列出出处。也没有数据。文章说阿司匹林“神话”破灭，随之推出另一个神话“纳豆激酶”。

分析一下，纳豆激酶可以预防心血管疾病，机理是抗凝。阿司匹林的机理也是抗凝，抗血小板。如果纳豆激酶比阿司匹林效果弱，那肯定没有预防作用。如果效果更强，会不会引起更多出血？照作者所说：纳豆激酶的作用机理是溶解血栓。现有的溶解血栓药物，不用于心血管疾病预防，只用于心肌梗塞（STEMI），或者中风的急性治疗。静脉注射一次，溶解血栓或栓塞。不能长期服用。因为抗凝作用太强，多用几次，毫无疑问引起大出血。另外，纳豆激酶的研究资料在哪里？那个国家的FDA或类似机构批准了？

这篇所谓文章，就是商人的蹩脚广告而已。

群友 5：口服激酶，溶解血管内血栓？
群友 6：市面上还没有纳豆激酶卖呢。
清医：阿司匹林的争论，永远不会结束。永远不会有最终结论。
群友 5：仍然相信不断的证明和反证中，不断的结近真理。
清医：听起来像是毛主席语录。

群友 6：上次讲课提到过该药，我去药店问了一下。
清医：太公钓鱼，愿者上钩。

群友 7： 听了你的课，收获多多，谢谢。另外请教，我有哮喘对阿斯匹林过敏，但我的血小板偏高，390左右，是否需服用抗凝药，谢谢。
清医：血小板390 正常，不需要服抗凝药。即使真的高，也不需要服。我在微侃3讲了正常值问题。也在群里侃过，侃了也没用。此外，你大概不是对阿司匹林过敏，而是阿司匹林加剧性呼吸系统疾病（Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease AERD）。阿司匹林改变花生四烯酸代谢，改变炎性介质与抗炎介质的对比，引起呼吸道炎症，加重哮喘。5-20 %的哮喘病人，可以发生AERD。

乱七八糟说的太多。总结一下我自己的看法：对于没有心血管脑血管疾病的人，阿司匹林预防效果不大。是否服用，因人而异。

PS： Uptodate 刚更新了关于阿司匹林的章节，不再推荐阿司匹林用于心血管疾病和癌症的原发性预防，根据是上面几篇文章。感到Uptodate 更新的匆忙了一点。癌症也许不用服阿司匹林。 但是心血管疾病不好说。Uptodate 至少得分析一下USPSTF 的综述，肯定上述研究可以推翻USPSTF的结论，才能作出上述推荐。

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