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中国原创阿尔茨海默病药获准上市 全球17年无新药
2019年11月02日 21:42 澎
1,730
原标题：中国原创阿尔茨海默病新药获准上市！该领域全球17年无新药
2019年11月2日澎湃新闻从中国科学院上海药物研究所获悉，国家药品监督管理局批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一®（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。
九期一®通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。
九期一®是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。
这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。
阿尔茨海默病主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。
全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。
我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。
自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
共有1199例受试者参加了九期一®的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。
为期36周的3期临床研究结果表明，九期一®可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一®对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员介绍，临床前作用机制表明，九期一®通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一®临床疗效提供了重要科学依据。
九期一®3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授表示：“阿尔茨海默病目前的药物治疗还是对症治疗，且可供选用的药物不多，不能延缓或阻止病程进展。基于九期一®新的作用机制和独特的临床疗效特征，相信该药能够为阿尔茨海默病治疗提供新方案。”
九期一®3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一®36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，为全球患者和家属感到由衷的高兴。”
绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示：“‘只做人类最期盼的药物’是我们绿谷制药永恒的使命。我们非常期待九期一®能为阿尔茨海默病治疗带来期盼已久的临床获益。九期一®的成功研发离不开国家和各级研究机构的大力支持，特别是离不开以耿美玉研究员为代表的研发人员22年来坚韧不拔、不畏艰辛的付出。”
据介绍，上海绿谷制药有限公司已做好生产、销售的各项准备，药品年内投放市场。
同时，绿谷将启动九期一®上市后研究和真实世界研究，并正在积极推进国际多中心临床研究项目，期望早日惠及全球患者。
九期一®的研发得到了国家“863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科技计划等项目的资助。
原标题：创新药“九期一”有条件批准上市 用于轻度至中度阿尔茨海默病
记者从中国科学院获悉，2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了治疗阿尔茨海默病新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。九期一通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。
阿尔茨海默病主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。
自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
国产新药九期一的研发得到了国家“863计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中科院战略性先导科技专项等项目的支持。九期一是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。共有1199例受试者参加了九期一的1、2、3期临床试验研究，为期36周的3期临床研究结果表明，九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著。据介绍，药品将于年内投放市场。（央视记者 帅俊全）
有推文说：
“这个“全球首次上市”的治疗阿尔茨海默症“神药”其实就是一个寡糖类保健品。其厂商上海绿谷制药就是靠“抗癌神药”保健品灵芝宝起家的，被揭露过无数次了。这种公司的产品你敢相信？”
请网友们对此药采取谨慎的态度，关注后续发展。
北卡山人 发表评论于 2019-11-02 22:32:00
肠道菌群失调及其代谢产物对人体有很多影响，如肥胖症、忧郁、失眠、阿孜海默等等，但是机理都不太清楚，而且大部分只是辅助因素，不是主要原因。发生在大脑神经细胞里的阿孜海默症，它的主要原因绝对不会在肠道菌群里。
10月22日晚间，Biogen和Eisai联合宣布：
在与美国食品药品监督管理局（FDA）和外部专家讨论之后，计划于2020年初向FDA递交阿尔茨海默病在研药物ADUCANUMAB的生物制剂许可上市申请，并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。
唉，
@fangshimin
Biogen 2019年10月重新激活了向美国药物批准的申请计划。2019年3月它宣布将终止两项大规模的临床测试。可是一些分析员认为FDA的批准不大可能。
Biogen last month revived its plans to seek U.S. approval for its aducanumab treatment after announcing in March that it would terminate two large clinical trials for the drug. But some analysts believed FDA approval is highly unlikely.
方舟子｜为何“我国原创治疗阿尔茨海默病新药”不可信
文｜方舟子
11月2日，国家药监局批准上海绿谷制药公司治疗阿尔茨海默病新药“九期一”（甘露特钠）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。九期一通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。
很多人可能不知道，生产该药的上海绿谷是靠“抗癌保健品”灵芝宝起家的，由于做虚假宣传被揭露过了无数次。主持该药研发的中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉也被发现有多篇论文造假数据，擅长用中国生物医学研究人员最擅长的用PS大法代替实验。这样的公司、这样的研究人员研发出的全球首款新药，让人难以相信。
这个新药的成分是寡糖化合物，中国市场上有无数的号称能治疗多种疾病的寡糖类保健品，只有这一个变成了新药。为什么它就能治疗阿尔茨海默病呢，其研发人员不断地改变说法。一般认为阿尔茨海默病与大脑中贝塔淀粉样蛋白聚集有关，该药研究人员以前就说它的药理是能够透过血脑屏障进入大脑，与贝塔淀粉样蛋白结合，抑制其聚集。后来关于肠道菌群的研究变得时髦，有研究称阿尔茨海默病可能与肠道菌群失调有关，尽管那不过是没有得到公认的一家之言，该药研发人员却又将其药理修改成了调节肠道菌群失调，是“国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病药物”。甚至干脆说它是多靶向的，不管以后阿尔茨海默病被发现是什么原因引起的，都能对其起作用。像这样药理不定，连药物发生作用的器官都不定，时而在大脑时而在大肠，跟着别人的研究“与时俱进”的新药，也让人难以相信。
阿尔茨海默病发展缓慢，一种试图治疗它的药物是否对其有效，需要长期服用、观察才能确定。国际上做阿尔茨海默病新药三期临床试验通常要让试验对象服药长达四、五年，而“九期一”的三期临床试验居然只做了9个月（36周）就认定有效了。其宣传材料声称该药“极其显著地改善老年痴呆患者的认知功能障碍，治疗第4周即出现显著疗效，且持续稳健地改善”，其使用的判定认知功能改善的方法是非常主观的，而且从其图表看，服用安慰剂组也是在治疗第4周即出现显著疗效，且持续稳健地改善，保持了24周，到36周时安慰剂效应突然消失，才使得服用“九期一”的效果差异刚好达到有临床意义的2.5分，然后赶快停止试验获得批号。有这么神的安慰剂，还有什么临床试验效果做不出来呢？
一种新药走优先审评审批程序，通常是因为发现它对治疗某种致命的急性病有很好的效果，为了救人缩短了程序。但是阿尔茨海默病是病程进展缓慢的慢性病，有什么必要仅仅做了9个月的临床试验就通过优先审评审批程序批准上市？国家药监局批准时留了一条尾巴：“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”可见国家药监局也知道该药没有完成必要的研究，仓促批准其上市，让中国患者去当其小白鼠，必然是受到了非科学因素的干扰。
一个可悲的事实是，中国药监局实际上并不具有独立性、专业性和权威性。所以，对中国药监局批准的“全球首次上市”药物都不要信，尤其是这种临床试验连一年时间都不到、优先审评审批的药物。理由很简单，阿尔茨海默病并非中国特色病，其药物的全球市场极其庞大，如果真的有效，就会去申请美国食品药品管理局（FDA）的批准走向全球市场，而不会只想着只赚国内患者的钱。
2019.11.4.
追问阿尔兹海默病新药真相：惊天突破还是欺世盗名？
@fangshimin
◇◇新语丝(www.xys.org)(newxys2.com)(xys10.dxiong.com)◇◇ 【方舟子评论见文中】 中国首款阿尔茨海默症新药获批引质疑 核心研发人员回应 《财经》记者 赵天宇 信娜 孙爱民 财经杂志2019.11.6 “就像记忆被偷走了一样，几分钟之前的事儿会突然想不起来”。这是阿尔 茨海默症（AD）患者的痛——亲人就在身边，我却不认识了。 在医药界这也是一个痛，全球都缺乏能治愈阿尔茨海默症的有效药物。 即便是对病情有改善的药物也寥寥无几，已经有17年没有治疗阿尔茨海默症 的新药上市。而全球有超过5000万患者，中国患者占比超过1000万。因而当2019 年11月2日，国家药品监督管理局公布，有条件批准甘露特钠胶囊（商品名“九 期一”）上市注册申请后，消息迅速刷屏。 这款新药用于轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能。11月4日， “阿尔茨海默概念股”普涨，京新药业、蓝丰生化开盘涨停。 患者家属王婧所在的阿尔茨海默症病友群里热闹起来，“很多长期潜水的群 友都冒了出来”，王婧说，“有救星了”。 然而，医药界听闻“九期一”获批后，并不全是兴奋，不乏泼冷水者。质疑 之处包括该药的Ⅲ期临床试验数据“显得”略为不合常理，采用的ADAS-cog量表 疗效判定方法恐受主观干预，生物标志物不明确等。 “九期一” Ⅲ期临床主要牵头研究者肖世富则对上述质疑予以解释。他对 《财经》记者分析，全球目前已上市的几款治疗阿尔茨海默病药物，在治疗轻中 度阿尔茨海默病时，使用的主要疗效指标都是ADAS-cog量表；做脑脊液检查是可 行的，但是绝大多数中国老人和家属都拒绝进行抽取脑脊液的检测，以老年斑显 像作为次要或支持性指标，在欧美可行，但国内尚未批准用于临床。临床试验的 实际情况不可能像实验室里设想的那么理想化。 肖世富称，这个药物目前是有条件获批，还需要进行上市后的临床疗效和安 全性观察。根据“九期一”目前的研究结果来看，临床治疗效果是肯定的，但也 “不能夸大其疗效，还不能说是神药”。 主要疗效指标的争议 “九期一”受到的最强烈质疑是：该药研究方法能否证实药物的疗效。 这款药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。由 中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔，与中国海洋大学、上海药物研究所、 上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）接力组队研发的。 共有1199例受试者参加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期临床试验研究。其中， Ⅲ期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织 的全国34家三甲医院开展，共完成818例受试者的服药观察。整个临床试验由全 球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。 Ⅲ期临床试验是患者随机入组， 每日2次450 毫克口服药物或安慰剂，为期 36周。受试者均为轻度至中度阿尔茨海默症。结果显示，主要疗效指标认知功能 改善显著。认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善了2.54分（p < 0.0001）。 ADAS全称是阿尔茨海默症评定量表 ，分为ADAS-Cog（认知部分） 和 ADAS-Ncog（非认知部分）。其中，ADAS-cog量表由 12 个项目组成，评分为 0 -75 分，程度从“无错误或无损害”到“严重损害”。通常，未经治疗的中度阿 尔茨海默患者 ADAS-Cog 总分变化为 7 分— 10 分/年，一般未经治疗的情况下 每 6 个月 ADAS 分数自然上升 4 分，因此临床上通常将降低 4 分作为抗痴呆 药物有效的标准，与对照组相差≥2.5分才能证明治疗组有效。 “九期一”研究指标单一正是有争议的一点。其中，有质疑者称，生物标志 物不明确。美国食品和药品监督管理局（FDA）在对早期阿尔茨海默症药物研发 指南中提出，对各种生物标志物的评估，可能为具有确定的临床意义的药物提供 支持证据。 不过，有新药研发人员直言，阿尔茨海默症药物研发中，生物标志物其实从 来就不是强制要求。 美国、欧盟和中国对于阿尔茨海默病的新药临床药理研究指导原则中，都要 求根据疾病的严重程度和发展阶段，分为对症治疗研究和延缓或阻止病程进展的 研究，每一类研究都有相应的试验指导原则。在中国治疗阿尔茨海默病新药临床 研究指导原则也没有此要求，没有要求进行生物标志物检测。 全球目前已上市的几款治疗阿尔茨海默病药物，在治疗轻中度阿尔茨海默病 时，使用的主要疗效指标都是ADAS-cog量表。“阿尔茨海默病的发病机制复杂， 在既往临床药物试验研究中发现，生物标志物作为疗效指标是不太可靠的。有些 临床试验结果显示，生物标志物有明显改善但没有临床疗效。”肖世富说。 肖世富向《财经》记者反复提及，临床研发一款新药，最重要的是要先确定 它的疗效和安全性，也就是患者大脑功能的改善，认知功能的改善最为重要，同 时要耐受性和安全性良好，这是最主要的。 FDA的指南指出，目前人们对阿尔茨海默症中生物标志物的作用了解得还不 够充分，无法提供对病程的持续影响的证据。FDA鼓励申报者，以预先指定的方 式独立地分析这些生物标志物的结果，但也提到，在将来的新药市场推广应用中， 将根据科学证据来解释这些发现。 一位绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，该药临床III期试验相关论文 已投递给专业的医学期刊上，在论文发表前，目前没有更多关于临床的内容对外 公布。 肖世富说，欧美与中国的指导原则类似，主要疗效指标有显著疗效，是必须 要达到的。次要疗效指标，包括总体印象、社会生活功能、精神行为异常，在欧 美是要有至少一个指标达到显著性统计意义。在中国2007年的指导原则中，次要 疗效指标最好能达到一个，但是，次要指标不能呈现反向变化趋势。 同时他认为，病情比较轻的患者，ADAS-cog测量认知功能的变化不是很灵敏， 而且病情比较轻的病人往往进展缓慢，可能要三五年才能观察到明显的变化。 【方舟子评：既然承认可能要四五年才能观察到明显的变化，那么只做9个月的 临床试验是什么意思？】 另一个现实问题就是，测量生物标志物需要抽取脑脊液，这需要做腰穿来抽 取，通常选腰2至骶1（以腰3-4为主）椎间隙穿刺。 肖世富说，中国的老年人特别害怕做腰椎穿刺，非常排斥，轻中度的病人尤 其如此。临床上同意抽取脑脊液的病人，要么是病情很严重，家属抱着最后的希 望；要么是发病年龄较轻，还是家庭的主要劳动力，身体较健壮，才愿意做脑脊 液检查。 检测脑脊液，也会导致临床研究成本继续上升。从耿美玉GV-971研发团队通 过药物筛选发现有效物质起，上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，这项 研究已历时22年，耗费30亿元。 谨慎为好 另一争议点是，该药物在24—36周的有效性增长，以及安慰剂组在此期间大 幅下滑，这样的数据走向被认为略有怪异。“谨慎为好。”首都医科大学校长饶 毅在社交平台上如此评价。 对于GV-971临床实验中体现的安慰剂效应，北京协和医院教授张振馨表示， 虽然4—24周两组趋势相同，但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周两个组别之 间每个相对基线变化值都有统计学意义，能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显 差异。而在最后 12 周中，安慰剂效应逐渐消失，更能表现出治疗组中使用该药 的患者疗效明显。 肖世富说，按照目前的研究结果来看，临床有显著疗效是肯定的。不过，在 早期试验设计时，最后半年的疗效观察原本多了一个疗效评估点，但是在各参研 单位主要研究者参加的方案讨论会上，同意定稿时去掉此疗效评估点，使得最后 半年的疗效变化趋势看起来不是那么平缓。 饱受争议的，还有这款药物的早期科研结论。 持续22年的研究，耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-971 ”的论文。 这篇论文在今年9月的《细胞研究（英文版）》（Cell Research）上发表，该期 刊由自然出版集团（Nature Publishing Group）与中国科学院上海生命科学研 究院合作出版。 这篇论文显示，在阿尔茨海默症的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙 氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促 进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导 致阿尔茨海默症相关神经炎症的发生。【方舟子按：这篇论文被发现实验数据造 假，用PS代替做实验。】 同步，该团队发现新型阿尔茨海默症治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、 降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改 善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默症的效果。 绿谷制药的网站称，这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症 治疗新药，将为广大阿尔茨海默症患者提供新的治疗方案。2009年，上海绿谷制 药签署战略合作协议，获得“九期一”全球开发许可权。 国家药监局发布的消息：“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的 创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默症发病机制十分 复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择，国家 药监局同意其“有条件批准上市”。 应给予审评“绿色通道”？ “九期一”走的是优先审评审批程序，国家药监局给予其“有条件批准上 市”，这也引来质疑者。 “有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告 还没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已经全部完成，表明这个药物与致 癌性没有任何相关性。”耿美玉说。 常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后，才可以提交并发新药 证书。据耿美玉说，国家药监局考虑到阿尔茨海默症患者需求量非常大，特别是 基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许该药物先上市，同时3个月之 内把资料补交上去。 同时，国家药监局要求申请人在这款新药上市后，继续进行药理机制方面的 研究和长期安全性有效性研究，完善分析方法，按时提交有关试验数据。 耿美玉说，接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价，以及 真实世界的研究。 “九期一”不是中国第一个以这样的方式获得市场准入的药品，不过，可谓 是这一规则引发争议最大的一个。 九价HPV疫苗也曾获得“有条件批准”的市场准入证书，此外，首个国产 PD-1单抗，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的“特瑞 普利单抗注射液”，同样是有条件批准上市。 “九期一”的获批，被作为上海试点药品上市许可持有人制度（MAH）推动 创新研发成果快速上市的一个典型案例。 药品上市许可持有人（MAH）制度，是国际较为通行的药品上市、审批制度。 MAH核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，允许药品生产企业、研发机构 或科研人员成为独立的药品上市许可持有人（药品上市许可证明文件的持有者）， 有权自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药品质量承担主 要法律责任。 微博“上海发布”显示，整个审评流程过程实现了提前介入，滚动提交，随 到随审，并联审批和同步核查，大大缩短了审批时间，在不到一年的时间里完成 了从受理到审批的全过程。 上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，“九期一”的研发得到了国家 “863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科 技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科技计划等项目 的资助，同时获得国家药监局新药优先评审资格。 阿尔茨海默症是中枢神经系统退行性疾病，根据《2018年世界阿尔茨海默病 报告》统计，整个社会痴呆相关成本达1万亿美元。其中包括药品、护工、医疗 服务等直接支出，以及家人照护时损失的经济机会等，且给家人带来的痛苦难以 言喻。 “这个病对社会造成的潜在影响巨大，这也是社会如此关注‘九期一’的原 因。”上述绿谷制药相关负责人说。 一般来说，新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证，绝大多数的 新药上市申请批准必须基于III期确证性临床研究的临床终点结果。 临床研究促进公益基金秘书长李树婷告诉《财经》记者，如果上市后的Ⅲ期 试验结果不符合要求，是可以被撤销的；如果Ⅲ期试验结果满意，那时候的批准 叫做完全批准。 对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物，为了加快新药上市 速度，药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市以满足 临床的需求，但这种批准是有条件的，即需要企业在药品上市后继续完成确证性 临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。 作为一条加速新药上市的快速通道，“有条件批准”并非中国首创，很大部 分借鉴了FDA在1992年设立的“加速审批（Accelerated Approval）”，即针对 严重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。 按照2017年底原国家食药监总局发布的《临床急需药品有条件批准上市的技 术指南（征求意见稿）》，目前中国支持临床急需药品和罕见病药物的有条件批 准，目的是缩短临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人。如 果药品的临床获益未能得到证实，药品不够安全有效，药物获批后的试验没有尽 责开展，或者新药申请人传播了药品的虚假或误导性宣传资料，药品监管机构是 可以撤销“有条件上市许可”的。 阿尔茨海默症这一类药物的审评审批，是否真的需要进入“快车道”，业内 意见不一。 科普作家、生物化学博士方舟子撰文称，阿尔茨海默症发展缓慢，一种试图 治疗它的药物是否对其有效，需要长期服用、观察才能确定。国际上做阿尔茨海 默症新药Ⅲ期临床试验通常要让试验对象服药长达二、三年，而“九期一”的Ⅲ 期临床试验只做了36周就认定有效，认为其使用的判定认知功能改善的方法恐有 主观之嫌。 这一说法遭到肖世富的反驳。他告诉《财经》记者，这一药物在Ⅱ期临床试 验时，3个月已看到疗效，从疗效的走势看，在6个月的时候疗效还在上升，似乎 疗效还未充分发挥出来；到了Ⅲ 期临床试验，他们设计了一个全球首个长达9个 月的纯安慰剂对照研究。根据国内外治疗阿尔茨海默病对症治疗的临床试验指导 原则，一般II期研究观察3月即满足要求，III期研究观察6个月即可。 目前国际上已上市或在研的阿尔茨海默症药物，有一年、一年半或更久的临 床试验。比如罗氏的Gantenerumab，是一种β淀粉样蛋白单抗药物，也是针对轻 度至中度阿尔茨海默症患者，招募750名受试者，主要疗效评估将在104周双盲期 结束时进行。 肖世富说，目前国际上已上市药物的III期注册临床研究，都是观察6个月的 双盲随机安慰剂对照研究，没有超过9个月的。【方舟子按：已上市的药只做6个 月临床试验，那是20多年前的事。】近年来进行的希望能延缓或阻止病情进展的 药物临床试验，虽然也是安慰剂对照研究，但是是在基础治疗之上进行的，否则 无法通过伦理委员会的批准。 由于阿尔茨海默症是一种退行性的疾病，呈现不可逆性病程，部分入组患者 若长期服用安慰剂，有悖伦理。张振馨分析，安慰剂组服用的“药物”没有相关 药理作用，GV-971三期临床实验36周的设计已经是在伦理允许的情况下，最大限 度地了解药物效用的方案。【方舟子按：说双盲试验不能超过9个月，否则有悖 伦理，那么前面提到罗氏的药做104周双盲试验是有悖伦理了？】 再等等 是否让患有阿尔茨海默症的丈夫吃这款刚获批的新药，王靖还在犹豫，“不 会着急服用，先看看其他人的效果再判断”。病友群里的家属态度不一。有人说， 只要一出来会马上买，不管怎么样要试一试。还有人回复，再等等。 “买饭的路上会忘记买饭，做饭时重复放盐”。这是阿尔茨海默症患者典型 的生活状态。 10年前，王靖发现丈夫刘洋出门后，忘了要做的事。正赶上单位选拔，需要 记忆大段的文字材料，丈夫整夜整夜地挑灯背诵，第二天又忘了。此时，刘洋不 到50岁，没人会想到“记忆力不太好”是什么要紧的疾病。 阿尔茨海默症早期病变表现为轻度认知损害，也就是说，记忆减退的程度比 相同年龄的人更加严重。 认知功能障碍时期，患者仍然保留使用工具的能力，中国老年保健协会阿尔 茨海默病分会秘书长、北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安告诉《财经》 记者，这个时期，患者的日常生活和工作基本不受影响。如果学习一些新的技术 或知识，会存在较大的难度。 不久，刘洋开始出现幻觉。“总说朋友给他打电话了，有什么急事，其实根 本没人来电话”，王靖回忆。去医院做检查后，确诊刘洋已进入阿尔茨海默症中 期。这是王靖第一次听到这个疾病名称，一周后，她才能勉强完整说出这个词。 “每3秒钟，全球内就多一位阿尔茨海默症患者”。这是国际阿尔茨海默症 协会（ADI）给出的数据。可2/3的人认为痴呆症是衰老的正常现象，1/4的人认 为在预防老年痴呆症方面没有什么能做的。 中国是世界上患者人数最多的国家。阿尔茨海默症正在成为中国增长最快的 致死性疾病之一。 确诊后，刘洋的病情持续恶化。现在，他时常想不起身边人是谁，“有时， 又会突然认出我”，而长久的护理拖垮了王婧，她疾病缠身。一年前，她送刘洋 来到养老院，每天带着家里做的饭菜来看他。有的时候丈夫会流泪，对她说： “你真好”。 但王婧不敢感动。“动心不动情，如果让自己经常处于情感状态，会很累。 心里边受不了。我还当他是正常人，还会继续这么和他说下去”，她说。 李明也第一时间从病友家属群内得知新药的消息。“如果新药很贵，也不进 医保的话，我可能不会购买，对我们来说难承受”。他的母亲正在服用盐酸多奈 哌齐片、尼莫地平等四种药物，一个月的花费约700元。 全球用于尔茨海默症治疗的药物，目前只有5款。全球各大制药公司在过去 的20多年里，相继投入数千亿美元研发新药，320余个进入临床研究的药物已宣 告失败。礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企，在阿 尔茨海默症新药研发中纷纷受挫。 2018年初，制药巨头辉瑞公司宣布，将停止研发阿尔茨海默症治疗药物，据 公开报道，原因是该公司认为这种行为徒劳，且成本昂贵。2017年，美国默克也 宣布停止开发一款治疗轻度到中度阿尔茨海默症的临床试验。还有药企Axovant Sciences，该公司治疗轻度至中度阿尔茨海默症的实验性药物intepirdine，III 期临床研究未能达到主要疗效终点。 2019年3月，美国生物技术公司百健（Biogen）【应该为英国公司】和日本制药公司卫材（Eisai） 宣布，将停止两项阿尔茨海默症的3期临床试验；事情在10月突然迎来转机，双 方联合宣布，在与FDA和外部专家讨论之后，将计划在2020年初向FDA递交阿尔茨 海默症在研药aducanumab的生物制剂许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、 日本等地区的监管机构进行协商。 绿谷制药正在推进 “九期一”国际三期多中心的研究。目前，该药品尚未 定价，该公司负责人表示，预计年内进入部分医院与DTP药房。 人类发现阿尔茨海默症已有一个世纪，进展总是不如人意。这也是此次中国 新药消息引发广泛关注的原因——从2003年开始，全球再无阿尔茨海默症新药上 市。人们已经习惯了等待。 （文中王婧、刘洋、李明为化名）
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