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清衣江:新冠标准治疗药物小结
 
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清衣江:新冠标准治疗药物小结  

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25/10/2020 9:26 下午  

清衣江:新冠标准治疗药物小结

现在治疗新冠,只有3个药物: 地塞米松,人民希望(Remdesivir),和病人恢复期血浆(Convalescent plasma)。 治疗惯例: 如果病人氧饱和度正常,对症治疗。如果病人已经住院,往往观察一两天就出院。如果氧饱和度低,需要吸氧,上地塞米松和Remdesivir。 同时根据医院规定,找传染会诊。传染会诊,往往都上恢复期血浆。

但是这几个药或者疗法,究竟有多少证据支持? 证据是否充分?美国传染病协会(Infection disease society of America IDSA),对新冠实验失败及成功的各个药物,有全面而简单的总结,有用药指南/推荐。IDSA的总结,不仅叙述实验结果,而且评价研究质量。

山寨一下 IDSA 的总结。

病情严重程度定义:
Critical illness (危重病人),病人上了呼吸机或者体外循环。
Severe illness (严重病人),呼吸空气时氧分压低于94%,需要额外提供氧气。
Non-severe illness (轻病人),呼吸空气时氧分压高于94%,不需要额外提供氧气。

判断研究质量指标:
Risk of bias (主观误差/偏见危险),严重或不严重。
Inconsistency (结果不一致),研究发现差别太大而且无法解释。
Indirectness (间接性),是否适用于研究的问题,能否推广。
Imprecision (不精确),对效果的估计是否可信。

Certainty (确定性):
高度, 真实效果与研究估计效果接近。
中度,真实效果与研究估计效果可能接近,也可能存在巨大差异。
低度,真实效果与研究估计效果可能有很大不同。
很低度,真实效果与研究估计效果可能有非常大的不同。

皮质激素

治疗新冠现在都用地塞米松,因为皮质激素的研究,几乎都用地塞米松。 IDSA 的标题是皮质激素,而不是地塞米松。目的显而易见,只要是皮质激素都可以,不仅仅是地塞米松。IDSA 还提到, 地塞米松6 mg, = methylprednisone 32 mg = prednisone 40 mg。

推荐:
住院危重病人,用地塞米松。
住院严重病人,用地塞米松。
住院非严重病人,不用地塞米松。
换句话说,只要吸氧,或者更严重,都上地塞米松。

证据:

危重病人28天死亡率(表 4),有7个随机临床实验,病人加起来1800 左右。其中用地塞米松的病人749,对照1095, 都是危重病人。地塞米松组,28天死亡率是37.4%,对照是44.3%。 研究质量: 偏见不严重,确定性高。
危重病人28天出院率(表 4),1个随机临床实验。地塞米松组64.6%(1360/2104),对照61.1% (2639/4321)。研究质量: 偏见不严重,确定性中度。

严重病人(定义见上)28 天死亡率,只有一个随机临床实验 (表5)。地塞米松组21.6%(454/2104),对照24.6%(1065/4321)。研究质量: 偏见不严重,确定性中度。
严重病人28天出院率(表5), 地塞米松组64.6%(1360/2104),对照61.1% (2639/4321)。研究质量: 偏见不严重,确定性中度。

危重病人28天和严重病人28天出院率, 都是用的同一个研究(The RECOVERY trial)。这是初步报告(Preliminary Report), 无法查到细节包括病人情况。 IDSA 搞混了。

轻病人 28天死亡率(表6), 一个随机临床试验。地塞米松组17% (85/501),对照13.2%( 137/1034)。对新冠轻病人,地塞米松(或者皮质激素)有害无益。

越重的病人,地塞米松效果越好。原因是什么? 我认为这正好说明,新冠病人重症或者死亡,往往是因为细胞因子风暴。皮质激素全面抑制风暴,所以效果好。以前侃细胞因子风暴的时候,我曾经说过,皮质激素是最好的选择。

支持地塞米松(皮质激素)的证据足够。我用皮质激素没有什么犹豫。

人民希望(Remdesivir)

Remdesivir 争议较大:

  • IDSA 的推荐和对地塞米松一样,只要上氧气,或更严重,都上Remdesivir。
  • Uptodate 的推荐一样。
  • FDA 5 月1日给与Remdesivir 紧急使用授权(Emergency Use Authorization EUA)。使用指征与IDSA 一样。
  • FDA 10月22日批准Remdesivir。 批准书关于指征(Indication)一栏, 只提到年龄限制(12岁以上),没有说什么严重程度的病人可以使用。我假设使用指征和EUA指征一样。
  • CDC 把指南链接到NIH。NIH 的推荐NIH 的推荐:如果病人只是需要氧气,则上Remdesivir。其它病人,包括轻症及危重病人(高流量氧气,呼吸机,ECMO)不推荐Remdesivir。
  • WHO 认为 Remdesivir 作用很小或者没有作用。

众说纷纭,证据在哪里?

IDSA 列出的证据:

轻症病人(表9)有一个随机临床实验。 Remdesivir 组死亡率0% (0/191), 对照2%(4/200)。但是统计没有显著性, Remdesivir 无效。无效大概是因为这种病人,死亡率本身就很低。11天临床改善,Remdesir 组70.2% (134/191), 对照60.5% (121/200)。研究质量差,主观偏见危险非常大,确定性很低。

根据IDSA的介绍(表10),严重病人和危重病人,14天死亡率,只有一个随机临床实验。Remdesir 组5.9%(32/538),对照10.4%(54/521)。研究质量,偏见不严重,可信度低。或者说,研究质量中等或以上。

所引用的这个实验,可以说是Remdesivir 被批准的唯一根据,多说几句。
仔细阅读这篇文章,实验包括了轻病人,重病人(仅仅需要氧气)和危重病人(需要高流量氧气, 或者BiPAP, 或者呼吸机,或者ECMO)。 Remdesivir 只是对需要氧气的病人有效(见下表),对其它病人无效。IDSA 的介绍,完全没有提这些亚组结果的不同。文章本身的结论和讨论,也几乎没有涉及这些亚组结果的区别。

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2007764/20201009/images/img_xlarge/nejmoa2007764_f2.jpeg

 

分析作用机理,可以解释这个结果。Remdesivir 杀病毒。轻症杀不杀病毒都没关系,病人自己就把病毒杀死了。重症,病毒已经导致严重破坏,或者细胞因子风暴,再杀病毒已经太晚。只有稍微重一点的病人,需要一点氧气的病人。症状大概是病毒直接引起,因此Remdesivir有效。

不过,如果Remdesivir真的能够杀病毒,那是不是有病无病都吃几天,或者怀疑感染马上就吃几天。这样,既可以防止恶化,也可以防止传染。不是疫苗,权当疫苗。没有看到这方面的研究,有没有人想到这个研究?

另一个临床研究(表10),28天死亡率,人民希望13.9%(22/158), 对照12.8%(10/78)。没有差别。如果14天降低死亡率,28天死亡率没有区别,这个药还有什么用?
这个研究是老中作的,实验提前终止。 IDSA 认为,病例不够,可能无法检查出效果。此外, 28天临床改善率,人民希望65.2%(103/158),对照57.7% (45/78)。这个实验和 IDSA 认为病例不够的实验,是同一个实验。 但是IDSA 在介绍时,没有提病例不够的问题。

研究质量,老中的实验和老美的实验同一档次。 研究偏见严重,结论确定性低。

还有一个随机临床实验 (表 11), 比较用药时间长短的差别。 用药5天, 死亡率 8.0% (16/200);用药10天10.7(21/197)。这个研究的设计(比较用药时间长短,而不是和对照比较)和结果都难以理解。为什么用药时间10天死亡率高于5天,Remdesivir 副作用太强,导致死亡率增加? 不管能不能理解,现在标准治疗,Remdesivir 用药5天。

WHO 的研究((SOLIDARITY), 随机临床实验,研究4个药物,涉及30个国家,405个医院,总共11266 病人,其中Remdesivir 2750 病人。死亡率, Remdesivir 组10.97%( 301/2743), 对照11.18%( 303/2708)。 WHO 结论: Remdesivir 效果很小,或者无效。

4个随机临床实验,只有3个够格,2个证明Remdesivir 无效,1个证明Remdesivir 仅仅对需要氧气的新冠病人有效,对其它新冠病人无效。 这个实验成为美国医院常规使用Remdesivir 的根据,IDSA和Uptodate 推荐用于所有重症重危病人的根据,FDA 紧急授权和全面批准的根据。

恢复期血浆

15-60天死亡率(表8),病人近200。血浆组死亡率是 14.7% (14/95),对照是24.5%(23/94)。 这个总结有2个随机临床实验。 其中1个实验, 共86个病人,60天死亡率没有差别。 另1个实验,28 天死亡率,血浆组15.7% (8/51), 对照组24%(12/50)。此外,这个实验发现血浆对重危病人无效。

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IDSA 把两个结果揉在一起。 结论一样,结论是无法证明血浆有没有效,有没有害。

另外有1个观察研究(表8)。7天死亡率,血浆组8.9%(56/515),非血浆组13.7(77/561)。 30天死亡率,血浆组22.3%(115/515),非血浆组29.6%(166/561)。研究质量,偏见高,确定性中度。

IDSA 的结论是: 恢复期血浆没有足够的证据证明有效或者无效。 需要更多研究。推荐是给参与实验的病人使用, 而不是每个病人, 或者每个需要氧气及更严重者使用。 Uptodate 不推荐常规使用。

8月23日,  FDA 给恢复期血浆紧急使用授权。

川普用了Remdesivir、 地塞米松和重组抗体,没用恢复期血浆。血浆就是提供抗体,但是每个病人的抗体浓度并不相同。 理论上说,抗体应该更有效。

在我看来,现在常规使用的3个药物,只有地塞米松有足够的证据。

看了看我以前写的细胞因子风暴文章。其中与上面药物或者治疗的有关段落。

皮质激素:

皮质激素则具有全方位抗炎抗风暴作用。而细胞因子风暴,本身就是全面出击。

我认为这些药物,没有一个能取代皮质激素。原因很简单。皮质激素是全面抑制风暴,而上述药物只是阻断一两个环节。阻断一两个因子,风暴完全可以绕过这些环节。

血浆治疗。病人血浆有没有用? 如果真的产生足够的抗体,大概有用。 但是要在感染之初使用。到后来风暴已经发生,大概没有什么用,说不定因为抗原抗体反应,反而加重风暴。 但是感染之初,症状往往轻,不知道病人会自己恢复,还是会发展为风暴。因此不知道该不该用。如果能够预测,早期用于会发生风暴的病人,也许可以避免这些病人病情加重、死亡。 可惜,现在没有什么方法,可以在病人一到医院,就能预测他/她是否会发生风暴。

CDC 最初指南是不用皮质激素。 当时医院里医生讨论这个问题。 我说: 皮质激素全面抑制细胞因子风暴,理论上说,应该有效。
医院的CEO好像有点不高兴,说,理论上不管,医院规定不能用,就不能用。
我说: 这只是理论探讨。具体治疗,自然按照医院指南,或者CDC 指南。

回头看,我大概比张召忠少将,预测准确率要稍微高一点。

 

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